“准确靶点”+“饿死肿瘤” 晚期肺癌一线治疗有了新方案

羊城晚报记者 林清清 通讯员 郝黎 张蓝溪 靳婷

“项目从2015年开始至今已经6年，当时入组的晚期肺癌患者，还有45%仍然生存着！也就是说接近一半人安然度过了5年生存期，医学上认为已接近‘慢性病’的概念，属于带瘤生存。研究成果意义深远，标志着靶向治疗策略已进入优化阶段。”著名肿瘤学专家、广东省人民医院终身主任吴一龙教授在中国一项重磅成果发布时说。

北京时间8月12日，国际三大顶尖医学杂志之一《细胞·癌症》（CANCER CELL）（影响力因子31.75分）在线刊登了一项由广东省人民医院牵头、中国多中心参与的ARTEMIS-CTONG1509研究成果。该研究是首个在中国携带EGFR突变的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者中进行的随机、开放、多中心III期研究。成果显示，使用新的联合用药治疗方案，疾病进展风险降低了45%，约30%晚期肺癌患者将受益，尤其是脑转移和EGFR21外显子L858R点突变这两种晚期肺癌患者，有了更佳的治疗方案。该研究不仅更新了晚期肺癌一线治疗新方案，还将对其他靶向治疗方案的优化带来联合用药的新启发。

疾病进展风险降低45%

在世卫组织最新发布的《2020全球最新癌症负担数据》中，肺癌发病率第二，死亡率第一。由于多数患者在诊断时已是晚期，肺癌一直是严重威胁生命健康的恶性肿瘤。如何让晚期癌症患者得到更好的治疗策略，让患者活得更长、活得更好？这是医学界一直努力的方向。

吴一龙团队核心成员、广东省肺癌研究所副所长周清教授介绍，在亚洲，高达35%-50%的肺癌患者携带表皮生长因子受体（EGFR）基因突变。对于EGFR基因突变阳性非小细胞肺癌（NSCLC）患者来说，目前全世界包括中国在内的各大指南推荐的标准治疗，就是EGFR-TKI靶向单药治疗。这是十几年来治疗晚期肺癌的共识。然而，接受靶向药物治疗的大部分患者，仍会因为出现耐药性，导致疾病进展。此外，吴一龙团队研究发现，不同突变亚型的患者在靶向治疗药物中的获益程度也不同，尤其是出现了脑转移以及EGFR21外显子L858R点突变的这两种患者，在单药治疗中的疗效稍逊。因此，吴一龙教授在2015年牵头设计了这个研究，希望通过联合用药治疗策略提高疗效，延缓耐药的发生，延长疾病无进展的时间。

“自从2015年研究启动、病例入组，截至2019年1月18日的研究数据表明，与厄洛替尼单药治疗（原一线治疗方案）相比，贝伐珠单抗联合厄洛替尼显著延长了患者的疾病无进展生存期：无进展生存期中位数为17.9个月，对比原先单药方案的11.2个月，疾病进展风险降低了45%，结果具有统计学意义和临床意义。而且中国的研究结果发现，对于脑转移和EGFR21外显子L858R点突变这两类原单药方案获益较少的患者，新的联合治疗方案能有显著获益。此外，在安全性方面，联合治疗的毒性可管理、可耐受，未发现新的安全性信号，与原单药方案相比，没有显著差异。而且在作为一线治疗产生了耐药机制后，还能继续使用原二线、三线治疗药物，不受影响。”周清表示，“这就证实了贝伐珠单抗联合厄洛替尼的联合用药治疗方案，在EGFR敏感突变的中国NSCLC患者治疗中临床获益显著、安全性风险可控，可作为晚期、转移性或复发的EGFR突变阳性NSCLC患者的一线治疗选择。”

“简单来说，这个方案就是在靶向治疗中加入‘饿死肿瘤’的抗血管生成药物。”吴一龙教授用形象的语言解释。

所用药物均已进入医保

对于亚洲患者而言，这项研究成果意义更大。因为EGFR突变是非小细胞肺癌（NSCLC）患者最常见的靶向驱动基因突变，在北美国家患者中发生率约为22%，在亚洲患者中发生率高达35%—50%。

受益群体有多大？“腺癌是肺癌中最常见类型，EGFR基因突变的病人在腺癌里面占了60%，其中近半属于可接受本治疗方案范畴，因此受益群体相当巨大。”吴一龙表示，这项研究成果，目前已被写入中国临床肿瘤学会（CSCO）《原发性肺癌诊疗指南》（2020年版）中。

对于很多患者所关心的疾病负担问题，“新联合用药方案所使用的两种药物，均已进入我国医保，报销后每月药费大约只需2000元，且患者只需每6-9周复查一次。这对患者的疾病负担和生活影响，也尽量减至最小。”团队核心成员之一徐崇锐表示。

一直致力于将肺癌变成“慢性病”的吴一龙指出，此项研究成果的意义，不仅在于更新了晚期肺癌一线治疗新方案，对其他靶向治疗方案的优化也带来了联合用药的新启发，目前该研究团队已经启动了三代靶向药物联合贝伐珠单抗的临床试验。

【链接】

科研竞争的背后故事

靶向治疗是目前肿瘤治疗领域最热门的话题，因此全球的科研竞争也十分激烈。

“靶向治疗是一种治疗措施。凡是有靶点突变的，我们就可以通过检测靶点的变化，来进行靶向治疗。一个靶点策略从形成到最后完善要经过3个阶段：从靶向策略的成立，到优化，再到超越、攻克。具体到此次发布的这项研究，第一阶段是2000-2010年。现在这个研究成果已经属于优化阶段。我们希望把耐药性时间拉长，填补脑转移效果不佳的短板。”吴一龙解释，“目前这个优化阶段全球都在研究，有的是在单药治疗中加入化疗，但副作用仍较大；我们选择了加入抗血管生成药物，也就是俗话说的‘把肿瘤饿死’方案，副作用与化疗不一样。总体上看效果，新方案的疾病无进展时间显著增加，中位数增加到了18个月，而且截至目前，接近一半的病人仍然生存，这对于拉长总生存期这个指标上，有非常积极的趋势。”

由于该项研究成果对于亚洲患者意义重大，日本、韩国等亚洲医学水平较高的国家也在积极进行同类的研究。

周清透露，在2015年我国这项研究项目设计、启动时，日本也在同期设计、启动同类的研究。由于本研究在启动过程中存在非常多困难，导致设计成立后比日本研究晚启动了8个多月。为了追回落后的启动时间，团队成员在执行过程中还曾创造了一个月入组43例的记录。但日本研究仍然在我国研究数据未成熟时抢先在2018年6月ASCO大会上公布了结果，成为全世界第一个厄洛替尼联合贝伐珠单抗对比厄洛替尼单药的III期临床试验。

于是中国团体继续深入挖掘临床数据特色，并且补充了转化性研究结果，终于在2019年ESMO大会被选为大会口头发表项目，由周清代表研究团队在大会上发布。又经过两年多的随访，本研究最终结果于2021年8月在《cancer cell》发表。

我国的研究成果与日本有何不同？在全球的领先优势在哪里？周清介绍，我国的研究增加了细节分析，特别是肯定了对于脑转移和EGFR21外显子L858R点突变的这两种患者，该治疗方案获益显著。尤其是EGFR21外显子L858R的患者，甚至超过了以往被认为最敏感的外显子19缺失突变型患者，这是中国团队首次证实的成果，因此也有了2019年ESMO大会口头发布和昨日在权威医学期刊上的发表。