另辟蹊径！找准癌症的“阿喀琉斯之踵”

英美联合推进“癌症依赖性图谱”计划

大约15年前，科学家开始研究数千名患者的肿瘤基因组特征，启动了癌症基因组图谱（TCGA）计划和国际癌症基因组联盟（ICGC）计划。近十年来，每种获批的靶向抗癌药都源于这两大计划。其中TCGA研究了33种癌症的突变、基因表达和蛋白质水平，促进了DNA测序技术和基因组分析技术的创新，在分子水平上重新定义了癌症，并描绘了常见肿瘤中发生的突变。

尽管如此，目前罹患最常见癌症的患者中，只有不到1/4的患者受益于精准医疗。临床医生要想根据单个肿瘤内的突变（或其他分子标记物）预测药物的活性和作用机制，还有很长的路要走。2018年，全球约有1000万人死于癌症，要使精准医疗广泛用于癌症患者，仍需要许多新的药物靶点。

科技创新世界潮

据英国《自然》杂志最新报道，英国惠康桑格研究所和美国博德研究所正在携手推进“癌症依赖性图谱”（Cancer Dependency Map）计划，有望超越通过基因测序发现突变的方法，研究多种癌症类型的基因和蛋白质，系统地找到癌症的“阿喀琉斯之踵”，改变癌症治疗领域的面貌。

不仅仅是突变

在肿瘤学领域，“依赖性”是指肿瘤生长所依赖的基因、蛋白质或其他分子特征，也就是肿瘤的“阿喀琉斯之踵”。最简单的依赖是成瘾：一个基因在突变、复制或过度表达时会刺激肿瘤生长，因此其对癌细胞的持续增殖至关重要。

目前，有一些药物可直接抑制这种基因，如威罗菲尼（vemurafenib）可阻断细胞信号酶B-RAF来治疗黑色素瘤和其他癌症，奥希替尼（osimertinib）可阻断细胞受体EGFR以治疗某些肺癌等。与突变基因有关的成瘾是肿瘤测序最容易揭示的肿瘤的弱点。

但其另一种弱点更为复杂，利用肿瘤测序数据很难发现，这是因为其基因发生变化，某种蛋白质成为肿瘤生长所必需的“推手”。例如，一些乳腺癌和卵巢癌患者的BRCA1基因发生突变，而这些患者服用的药物会靶向一种与这些肿瘤存活所需的DNA修复机制有关的蛋白质，而不是BRCA1蛋白本身。

发现和理解肿瘤或癌细胞更多弱点，有望改变癌症治疗的面貌，而这正是推出“癌症依赖图谱”计划的初衷。

找到癌症的“阿喀琉斯之踵”

为找到癌症的“阿喀琉斯之踵”，找到新的药物靶点，研究人员会从病人身上提取肿瘤细胞，在实验室培育细胞株，然后使用CRISPR-Cas9技术来编辑这些癌细胞中的基因，一个一个将其关闭，以衡量它们对癌细胞存活的重要性。这些实验的结果会揭示哪些基因最有可能成为可行的药物靶点。

《自然》杂志的报道指出，“癌症依赖性图谱”计划旨在评估每种癌症的每个基因和药物将对癌症产生何种影响，并使世界各地的研究人员和机器学习专家能获得这些数据。为此，该计划将研究2万个基因，评估2万个癌症模型中1万种药物的活性，并检测癌细胞存活能力、基因表达等方面的变化。

几年前，研究人员启动了“癌症依赖性图谱”的一个试点项目。目前，100多个国家的1500名研究人员每天都可以访问该试点项目获得的数据。此外，他们研制出数十个被广泛验证的靶向药物，也启动了相关的临床试验。

报道还指出，这一计划的最大挑战是扩展癌症模型（细胞系和类器官）的数量，以全面代表各种各样的癌症。试点项目筛选了大约1000个癌细胞系，其中包括少数在不到10%的肿瘤中单独发现的“驱动基因”（但这些基因共同构成了大多数癌症突变）。就目前的数据收集情况来看，对于常见的肿瘤类型，非欧洲血统人群的代表性不足；而罕见癌症（包括儿童所患癌症）的数据代表性也不足，有些癌症则完全缺失。

需要制定相关数据标准

为开展全面筛查，研究人员目前正在开展一些基础工作：美国国立卫生研究院（NIH）收集了数千种药物和工具化合物；结构基因组学联盟开发了针对新靶点的化学探针；人类癌症模型倡议等项目正在创建新的癌细胞系、类器官和其他基因等的生物银行。

《自然》指出，除此之外，在相关数据标准的制定、资金和人员投入等方面，“癌症依赖性图谱”仍面临一些挑战。

研究人员认为，“癌症依赖性图谱”的数据必须能方便地访问，因此，必须提前规划，制定相关标准，使得到的数据能最大限度利用，还可以与其他数据库集成并共享数据，如美国国家癌症研究所的基因组学数据库、癌症体细胞突变目录（COSMIC）等。

此外，还需要明确界定所需数据的范围和规模，围绕标准、技术、数据访问和癌症类型建立工作组。而且，这一项目将以人类细胞图谱为模板。在人类细胞图谱项目中，不同实验室对不同器官开展研究，工作组制定数据标准，以实现数据的共享和集成。

研究人员估计，“癌症依赖性图谱”计划将历时10年，每年需投资3000万至5000万美元，可能需要工业界、政府机构和慈善家慷慨解囊。

在全球死亡人数中，有1/6死于癌症。尽管每天都有新靶点和治疗方法问世，但系统的研究将更快带来更多发现。正如大规模、系统的基因组测序改变了我们对癌症的理解一样，“癌症依赖性图谱”将使研究人员能探索问题，发现目前无法想象的治疗方法。通过在癌症模型中开展严苛的实验，测试数千种基因和化学干扰，有望揭示造成各种肿瘤的“真凶”，该计划获得的数据和技术也将造福科学界。比如，仅仅为“癌症依赖性图谱”准备测量工具，就能推动自动化、小型化和模拟生理环境等技术的创新。